Sejarah Sekolah Menengah Kebangsaan Iskandar Shah bermula apabila Sekolah Menengah Inggeris Jasin dibuka untuk penggal pertama pada 2 Januari 1961. Besama-sama dengan murid sekolah tersebut , terdaftarlah seramai 38 orang murid Melayu dalam tingkatan satu aliran kebangsaan. Mereka datang dari beberapa buah sekolah kebangsaan sekitar Jasin dan merekalah merupakan pengasas Sekolah Menengah Kebangsaan di Jasin. Guru darjahnya ketika itu ialah En. Ali b. Hj. Ahmad Pada tahun 1963, kumpulan pertama ini berjaya mendapat 79.5% dalam peperiksaan Sijil Rendah PersekoIahan.
Tahun 1965 pula sekolah aliran kebangsaan ini dipisahkan pentadbirannya daripada Sekolah Menengah Inggeris Jasin dan ia dikenali sebagai SekoIah Menengah Kebangsaan Jasin. Walaubagaimanapun, ianya masih menumpang di bangunan Sekolah Menengah lnggeris Jasin di sebelah petang. Pengetua pertamanya ialah En. Abdullah b. Mohamad.
Pada 11 Januari 1966, Sekolah Menengah Kebangsaan Jasin dipindahkan ke bangunan Sekolah Tun Perak dengan bilangan murid seramal 411 orang dan guru-guru seramai 24 orang. Pada tahun yang sama keputusan peperiksaan SRP dapat dipertingkatkan iaitu 92.5%. Pada 16 Jun 1967 seluruh warga Sekolah Menengah Kebangsaan Jasin boleh berbangga kerana pada tarikh itu, mereka telah mendapat bangunan baru terdiri daripada 4 blok dengan bilangan murid seramal 566 orang dan gurunya seramal 21 orang. Bangunan baru ini terletak di Jalan Kelubi, Iebih kurang 1km dari Pekan Jasin. Pengetua pada ketika itu ialah En. Ismail Ahmad atau lebih dikenali sebagal AJIKIK dan telah berkhidmat sehingga 1973.
Sekolah Menengah Kebangsaan Jasin ini telah disempurnakan perasmiannya pada tahun 1968 oleh Y.B. En. Mohd Khir Johari, Menteri Pelajaran Malaysia
Tahun 1972 menyaksikan En. Abd. Hadi bin Hj. Alias memulakan tugasnya sebagai Pengetua ketiga di SIS menggantikan En. Ismail Ahmad. Ketika di bawah pentadbirannya, sekolah ini telah mendapat bangunan tambahan iaitu Blok Sains Tulen, Blok Seni Perusahaan, Dewan Besar dan Asrama Puteri. Pada 4 Mei 1977, kumpulan pertama pelajar tingkatan VI telah mendaftarkan diri iaitu seramai 24 orang. Satu aktiviti walkathon juga telah dapat dianjurkan bagi menampung projek perpustakaan dan padang
En Borhan Osman telah menjadi pengetua pada tahun 1980. En. Yaakob Ederis merupakan pengetua ke-5 telah memulakan tugasnya pada 1983 hingga 1985 dan kemajuan sekolah telah dipertingkatkan. Seterusnya pada tahun 1985 jawatan pengetua telah disandang oleh Puan Zuwiyah bt Pendek. Pada tahun 1990, Sekolah Iskandar Shah telah mengadakan Jubli Perak sempena ulangtahun sekolah yang ke-25. Jubli Perak ini telah dirasmikan oleh Menteri Pendidikan Y.A.B. Dato’ Seri Anwar Ibrahim dan telah merasmikan Pusat Sumber SMKIS yang ada sekarang.
Pada tahun 1990 apabila Pn. Zuwiyah bt. Pendek bertukar ke SMK Seri Tanjung, jawatan pengetua disandang oleh Tn. Hj. Rahmat b. Jantan sehingga 1998. Selepas itu, jawatan pengetua diambil alih oleh Tn. Hj. Abd. Hamid b. Abdul sehingga l Oktober 1999.
Pn. Hjh. Norbi bt Hj. Husin pula telah menjalankan tugasnya sebagai pengetua mulai 1 Oktober 1999. Beliau merupakan pengetua ke-9 untuk Sekolah Menengah Kebangsaan Iskandar Shah. Di bawah kepimpinan beliau SMK Iskandar Shah telah meniti zaman kegemilangannya. Banyak kejayaan yang telah dicapai sama ada di peringkat derah, negeri atau kebangsaan.
Kejayaan paling besar yang dicapai apabila SMK Iskandar Shah telah memenangi Johan Sekolah Harapan Negara Peringkat Kebangsaan tahun 2002 dan pada tahun berikutnya Naib Johan Anugerah Kualiti Menteri Pendidikan tahun 2003.
En Omar Saban adalah pengetua yang ke-10 . Beliau mula berkhidmat mulai 1 Mac 2004 sehingga sekarang. Di bawah kepimpinan beliau nama SMKIS sentiasa dikekalkan harum dan terkenal di negeri Melaka sebagai sebuah sekolah yang cemerlang.
